伯森生技電子報 2018年10月號第5期
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2018 諾貝爾獎得主 James P. Allison
桂冠之下的荊棘與赤誠

今年諾貝爾生理學或醫學獎 (Nobel Prize in Physiology or Medicine) 授予開創「免疫煞車機制 — 免疫檢查點 (immune checkpoint)」研究新時代的兩位科學家 James P. Allison 和 Tasuku Honjo,可謂是眾望所歸。

傳統癌症治療方式,主要以外科手術、放射線治療和化學治療為主,但許多癌症晚期患者無法通過傳統治療方式緩解病情,亟需新型的治療手段。免疫檢查點機制的提出,不僅為癌症治療提供了一個全新的思維,透過目前免疫檢查點抑制劑型藥物的臨床治療效果,更讓人們窺見攻克癌症的曙光。

James P. Allison 桂冠之下的荊棘與赤誠

James P. Allison 作為今年諾貝爾獎項的贏家,卻同時也是癌症病魔施虐下的受害者。在 Allison 年僅十歲時,他的母親即罹患癌症,經三年放射線治療後去世。而在他十五歲之前,他的兩個舅舅也被癌症奪去了生命。2005 年 Allison 的哥哥在與前列腺癌纏鬥八年後去世,同年 Allison 自己也被診斷出前列腺癌早期,這些經歷或許正是激勵 Allison 在抗癌道路上,無止境地探詢【為何新型治療藥物對多數癌症病患療效不彰?】的最大動力。

Allison 是最早發現 CTLA-4 具有 T 細胞煞車功能的科學家之一。當其他研究團隊將該機制聚焦於治療自體免疫疾病的研究中時,唯有 Allison 提出其應用於癌症治療的可能性,並以實驗證實 CTLA-4 專一性阻斷抗體可大幅增強 T 細胞對癌細胞的毒殺能力。2011 年以 Allison 研究為基石的 CTLA-4 單株抗體藥物 Yervoy (學名為 Ipilimumab) 經美國 FDA 批准上市用於治療黑色素瘤。

Left: Activation of T cells requires that the T-cell receptor binds to structures on other immune cells recognized as ”non-self”. A protein functioning as a T-cell accelerator is also required for T cell activation. CTLA- 4 functions as a brake on T cells that inhibits the function of the accelerator. Right: Antibodies (green) against CTLA-4 block the function of the brake leading to activation of T cells and attack on cancer cells. IMAGE © Nobel Media AB 2018.

在獲得 2018 年諾貝爾獎桂冠以前,Allison 即與 Tasuku Honjo 共享 2014 年第一屆唐獎生技醫藥獎 (Tang Prize in Biopharmaceutical Science),同年並獲頒生命科學突破獎 (Breakthrough Prize in Life Sciences)。2015 年以後,Allison 陸續獲得拉斯克臨床醫學研究獎 (Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award, 2015)、沃爾夫醫學獎 (Wolf Prize in Medicine, 2017)、阿爾巴尼醫學中心獎 (Albany Medical Center Prize, 2018) 等多項大獎,然而對 Allison 來說,最大的鼓舞仍來自患者給他的幸福擁抱,甚至會讓他淚流不止。

最新發現,合併化療可提升 CTLA-4 阻斷抗體抗癌效果

作為癌症免疫學專家,Allison 深知目前所開發的癌症免疫治療藥物仍具有侷限性 — 仍有極大比例的癌症類型與病患對藥物不具有有效反應。Allison 研究團隊嘗試合併使用不同免疫檢查點阻斷抗體、或是同時採用免疫檢查點阻斷抗體與化療藥物,以測試是否能提升藥物的有效性。根據其研究團隊今年發表於 Cancer Immunology Research 期刊上的研究成果,發現 CTLA-4 阻斷抗體合併使用局部化療,能顯著提高抗癌效果。

一般情況下,黑色素瘤病患對免疫治療藥物的反應率小於 50%,而在 Allison 最新的研究成果中,透過 CTLA-4 阻斷抗體 (Ipilimumab) 和化療藥物 (Melphalan) 聯合治療策略,無論是在黑色素瘤和前列腺癌小鼠模型上,還是在 26 例黑色素瘤晚期患者臨床治療中,其腫瘤微環境的免疫發炎反應都得到了活化上調,臨床病患三個月的反應率可達 85%,一年無惡化存活時間 (Progression-free survival, PFS) 可達 58%。

在文章中,為分析臨床病患活體組織樣品的腫瘤微環境變化,Allison 研究團隊延續其一直使用的 PerkinElmer Opal™ 多重螢光染色技術,針對 CD4/CD8/CD68/PD-L1 四種生物標記和 DAPI,在一張切片上實現五色多重標記。使用 PerkinElmer Vectra 多光譜組織病理成像分析系統對多重標記染色切片進行自動掃描成像,透過 PerkinElmer 專利光譜拆解技術,獲得低背景值無串擾的高品質多重標記組織染色影像,為後續精確定量分析打下堅實基礎。

為進一步準確研究腫瘤微環境內免疫發炎反應、及免疫細胞與癌細胞的作用關係,文中使用 PerkinElmer inForm Tissue Finder 圖像分析軟體針對不同生物標記物進行細胞共位分析,對藥物干預前後的 CD4/CD8/CD68 陽性細胞群比例與 PD-L1 表現量相關性進行研究,結果發現施以藥物干預的臨床病患,組織腫瘤微環境 T 細胞活性增強、並伴隨 PD-L1 表現量的增加,此促進發炎反應產生的現象與小鼠模型中觀察到的一致。

為了更健康的世界,不斷創新

在人類與癌症的抗衡過程中,科學家在基礎研究和臨床醫療中的創新是最大的推動力。或許諾貝爾獎的桂冠上,榮譽的光環更引人矚目,可光環之下的荊棘遍佈往往鮮為人知。正是有 Allison 這樣科學家們的赤誠執著,這條通向終點的道路上才會充滿溫暖和希望。抱持著【為了更健康的世界,不斷創新】的理念,在創新與研究的征途上,PerkinElmer 一路與您同行。

 

 

參考資料

  1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Thu. 11 Oct 2018. [Summary] [Press release]
  2. MD Anderson immunologist Jim Allison awarded Nobel Prize. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Mon. 1 Oct 2018. [News release]
  3. Adam Piore (2017) James Allison Has Unfinished Business with Cancer. MIT Technology Review. [Article]
  4. James P. Allison. Wikipedia. [Article]
  5. Yervoy (Ipilimumab) Cost, Side effects, Dosage for Melanoma. CancerWORLD. Mon. 18 Jun 2018. [Article]
  6. Ariyan CE (2018) Robust Antitumor Responses Result from Local Chemotherapy and CTLA-4 Blockade. Cancer Immunol Res. 6(2):189-200. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0356.
  7. Opal Multiplex Immunohistochemistry. PerkinElmer. [Article]

 

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