《Cancer Cell》期刊論文選讀：FTO 抑制劑有望成為 AML 白血病標靶治療藥物

脂肪組織與肥胖相關蛋白質 FTO (Fat mass and obesity-associated protein) 被高度關注原本是因為其與肥胖有關，但是 FTO 在細胞內引導的 m6A (N6-methyladenosine) 去甲基化，已被證實在多個生理機制中發揮關鍵作用，因此基於 FTO 的藥物研發不僅僅可以治療肥胖，還可以用於治療第二型糖尿病、心血管疾病 、高血壓、中風或癌症。

2011 年，FTO 被確證為調控 RNA 甲基化修飾的去甲基化酶。這一發現揭示了細胞內 m6A 修飾是動態可逆的過程，掀起了對於 m6A 修飾及其調控蛋白的研究熱潮，逐步形成了以 m6A 修飾為核心內容的表觀轉錄學 (Epitranscriptome) 研究新方向。

2019 年 4 月 15 日，中國科學研究院上海藥物研究所楊財廣教授團隊聯合美國希望之城 (City of Hope) 貝克曼研究所陳建軍教授團隊以及佛羅里達大學錢志堅教授團隊在科學期刊《Cancer Cell》發表研究論文〈Small-Molecule Targeting of Oncogenic FTO Demethylase in Acute Myeloid Leukemia〉，該研究開發了新的 FTO 小分子抑製劑「FB23-2」，它能抑制 FTO 的 m6A 去甲基化酶活性，並抑制急性骨髓性白血病 AML (Acute myeloid leukemia) 細胞的增殖，有望用於該疾病的臨床治療。

IMAGE © Cancer Cell. 2019 Apr 15;35(4):677-691.e10. PMID: 30991027

該研究以 AML 細胞中高度表達的 FTO 為標靶，根據 FTO 識別 m6A 的分子機制等特點，應用基於晶體結構的化合物設計以及合成優化等手段，獲得 FTO 小分子抑制劑。該化合物能選擇性抑制 AML 細胞中 FTO 蛋白的去甲基化功能，上調 AML 疾病關鍵基因的 mRNA m6A 修飾含量，增加抑癌蛋白質（例如：ASB2 和 RARA）的表現量、同時降低促癌蛋白質（例如：MYC 和 CEBPA）的表現量，從而抑制 AML 細胞增殖，並且在 PDX (patient-derived xeno-transplantation) 小鼠腫瘤模型上展現抗白血病的治療效果。該研究是化學藥物干預 RNA 甲基化修飾的新進展，實現了 FTO 抑製劑在癌症治療研究上的初步探索。

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