鐵凋亡 (Ferroptosis) & 銅凋亡 (Cuproptosis) 研究產品特輯

鐵凋亡 (Ferroptosis) 和銅凋亡 (Cuproptosis) 是分別在 2012 年與 2022 年發現的新型細胞死亡方式，在細胞形態與作用機制上皆迥異於細胞凋亡 (Apoptosis)、壞死性凋亡 (Necroptosis) 和細胞焦亡 (Pyroptosis) 等過去已知的調控式細胞死亡方式 [1–3]。多篇研究報導指出，誘發這兩種細胞死亡機制有助於治療癌症，可抑制惡性腫瘤的增生與轉移 [4–9]。以下我們將簡單介紹這兩種細胞死亡機制，並列舉出對應的研究試劑產品。

• 鐵凋亡 (Ferroptosis)
• 銅凋亡 (Cuproptosis)

作用機制

鐵凋亡 (或稱鐵依賴型細胞死亡) 是細胞內二價鐵離子經由芬頓反應 (Fenton reaction) 轉變成三價鐵離子的過程中，伴隨產生的活性氧自由基 (reactive oxygen species, ROS) 攻擊連接於細胞膜磷脂質上的多元不飽和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acids, PUFA)，形成磷脂質過氧化物 (phospholipid hydroperoxide, PLOOH)。這些脂質過氧化物若無法即時有效地被清除排解，就會導致細胞氧化壓力上升，最終造成細胞破裂死亡。第四號穀胱甘肽過氧化物酶 (glutathione peroxidase 4, GPX4) 在其中扮演著核心調節角色，它能在穀胱甘肽 (glutathione, GSH) 的協同作用下將毒性脂質過氧化物還原，抑制鐵凋亡的發生。

鐵凋亡發現的契機源自於 Stockwell 實驗室觀察到 Erastin 這種藥物會誘發細胞以一種過去未曾見過的形式死亡。後續研究證實，Erastin 之所以能夠誘導鐵凋亡的發生，是因為它會抑制細胞膜上胱胺酸-麩胺酸逆向轉運子 (cystine/glutamate antiporter) System Xc− (xCT) 的作用，使胱胺酸無法送入細胞。胱胺酸在細胞中會還原為半胱胺酸 (cysteine)，也就是組成 GSH 的三個主要胺基酸之一，因此抑制胱胺酸進入細胞將造成細胞內 GSH 含量下降，連帶迫使 GPX4 不能有效執行抗氧化工作。如此一來鐵離子代謝所形成的脂質過氧化物就會逐漸堆積在細胞內造成細胞氧化損傷，最終導致細胞死亡 [1, 2, 4, 5]。

辨識鐵凋亡

大部分發生鐵凋亡的細胞外觀看起來都有細胞脹大與細胞膜破裂的現象，而在電子顯微鏡下則可觀察到粒線體變小、粒線體膜密度增加以及粒線體內部皺褶減少 (或消失) 等特徵。除了細胞形態觀察，我們還可以透過以下生化指標與關鍵因子的變化來辨識細胞是否正在經歷鐵凋亡：(1) 脂質過氧化物增加；(2) 運鐵蛋白受體 1 (transferrin receptor protein 1, TfR1) 表現量增加，並且由高基氏體移動至細胞膜；(3) 二價鐵離子含量增加；(4) CHAC1, PTGS2, SLC7A11, ACSL4 基因表現量增加以及 RGS4 基因表現量減少；(5) 能夠用鐵螯合劑 (例如 Deferoxamine) 或脂溶性抗氧化劑 (例如 Ferrostatin 1, Liproxstatin 1) 抑制細胞死亡 [1, 2, 4–7]。

鐵凋亡研究產品

鐵凋亡研究不僅可以應用在癌症治療，對於神經退化性疾病、自體免疫疾病、缺血性器官損傷…等多種人類疾病，亦能帶來有效助益 [2, 4, 5, 6, 9]。以下為您列出鐵凋亡研究相關產品：

鐵凋亡誘發劑 (Ferroptosis Inducers) [6]

鐵凋亡抑制劑 (Ferroptosis Inhibitors) [2, 5]

鐵凋亡指標分析套組 (Ferroptosis Assay Kits)

作用機制

Tsvetkov 等人於 2022 年《Sicence》期刊發表的銅凋亡是繼 2012 年鐵凋亡發現以來，又一種金屬離子依賴型細胞死亡方式。細胞內過量的銅離子是如何造成細胞死亡的呢？研究發現透過銅離子載體 (copper ionophores) Elesclomol 攜入細胞內的銅會在第一型硫鐵蛋白 (ferredoxin 1, FDX1) 的作用下由二價還原為較具有毒性的一價銅離子，一價銅離子一方面會和結構中帶有硫辛酸化 (lipoylation) 修飾的三羧酸循環 (tricarboxylic acid cycle, TCA cycle) 調節蛋白結合 (例如二氫硫辛酸醯基轉移酶 (dihydrolipoamide S-acetyltransferase, DLAT))，使其形成異常的聚集體，迫使三羧酸循環中斷；另一方面會造成鐵硫簇蛋白質 (Fe-S cluster proteins) 的減少，兩者合併作用下引發蛋白質毒性壓力 (proteotoxic stress)，最終導致細胞死亡。

在銅凋亡中，FDX1 不僅主導一價銅離子的形成，也共同參與了硫辛酸合成酶 (lipoyl synthase, LIAS) 的蛋白質硫辛酸化修飾反應。因此除了可以使用 Tetrathiomolybdate (TTM) 之類的銅螯合劑 (copper chelators) 抑制銅凋亡以外，剔除 FDX1 或 LIAS 基因同樣可以達到抑制細胞銅凋亡的效果 [3, 8]。

辨識銅凋亡

發生銅凋亡的細胞可以觀察到以下變化：(1) 硫辛酸化蛋白質減少 (包含 DLAT, GCSH, DBT)；(2) 鐵硫簇蛋白質減少 (包含 LIAS, SDHB, PPAT, FDX1)；(3) 銅離子含量增加；(4) 熱休克蛋白質 HSP70 增加；(5) 三羧酸循環代謝物變化，含量變多的有檸檬酸 (citrate)、烏頭酸 (cis-aconitate) 和二磷酸鳥苷 (guanosine diphosphate, GDP)，變少的則包括 α-酮戊二酸 (α-ketoglutarate)、琥珀酸 (succinate)、富馬酸 (fumarate) 和蘋果酸 (malate)；(6) 能夠用銅螯合劑 (例如 TTM) 抑制細胞死亡 [3, 8]。

銅凋亡研究產品

目前臨床上已有 D-penicillamine 和 Trientine 這兩種銅螯合劑類藥物可供威爾森氏症 (Wilson disease)* 患者選用，同時尚有多種應用於治療癌症和神經退化性疾病的銅螯合劑／銅離子載體類藥物正處於臨床試驗階段。對銅凋亡機制的認識與了解，將有助於提升藥物開發效率以及精準篩選藥物適用族群 [3, 5, 8]。以下為您列出銅凋亡研究相關產品：
※威爾森氏症是一種銅代謝異常的遺傳疾病，病患體內會堆積過量的銅，導致肝臟和神經損傷。

銅離子載體或銅凋亡誘發劑 (Cu Ionophores or Cuproptosis Inducers) [3]

銅螯合劑或銅凋亡抑制劑 (Cu Chelators or Cuproptosis Inhibitors) [8]

銅凋亡指標分析套組 (Cuproptosis Assay Kits)

由於產品新增快速，若您在本篇文章中無法找到需要的產品，歡迎洽詢 Abcam 台灣代理伯森生技。您可透過下方連結瀏覽更多相關資訊：

• Studying necroptosis and non-apoptotic cell death
• 更多細胞實驗工具
• Abcam 最新促銷優惠活動
• Abcam 產品快速導覽

References

1. Dixon SJ, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012 May 25;149(5):1060-72. PMID: 22632970
2. Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421. PMID: 35803244
3. Tsvetkov P, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261. PMID: 35298263
4. Jiang X, Stockwell BR, Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Apr;22(4):266-282. PMID: 33495651
5. Tong X, et al. Targeting cell death pathways for cancer therapy: recent developments in necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, and cuproptosis research. J Hematol Oncol. 2022 Dec 8;15(1):174. PMID: 36482419
6. Nie Q, et al. Induction and application of ferroptosis in cancer therapy. Cancer Cell Int. 2022 Jan 7;22(1):12. PMID: 34996454
7. Chen X, et al. Characteristics and Biomarkers of Ferroptosis. Front Cell Dev Biol. 2021 Jan 21;9:637162. PMID: 33553189
8. Chen L, Min J, Wang F. Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022 Nov 23;7(1):378. PMID: 36414625
9. Chen H, et al. Radiotherapy modulates tumor cell fate decisions: a review. Radiat Oncol. 2022 Dec 1;17(1):196. PMID: 36457125