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🔊 文獻選讀 以空間基因體學解密第二型皮膚發炎：MERFISH 如何揭開細胞互動的關鍵角色
本篇研究亮點：
本研究[1] 以空間層級探討第二型皮膚發炎（type 2 skin inflammation）的疾病形成與演變，並嘗試找出更有效的治療切入點。第二型發炎原本是人體在演化過程中發展出的保護性免疫反應，主要用來對抗寄生蟲與外來刺激；然而，當這套免疫機制被長期或反覆啟動時，反而會對組織造成傷害，最終導致慢性發炎疾病。 在台灣，異位性皮膚炎（atopic dermatitis） 是最具代表性的第二型皮膚發炎疾病。過去研究已清楚指出，此類疾病與第二型細胞激素（type 2 cytokines）密切相關，特別是 IL-4、IL-13 與 IL-31。因此，臨床治療目前多以阻斷 IL-4／IL-13 訊號 為主，並在部分病患中取得不錯的治療成效 [2]。 然而，臨床經驗也顯示，並非所有病患都能對這類治療產生良好反應。其核心原因在於：皮膚並非由單一細胞構成，而是一個由上皮細胞、間質細胞（如纖維母細胞）與多種免疫細胞共同組成的高度複雜組織。這些細胞在不同空間位置與不同時間點彼此互動，形成動態且精密的訊號網絡。若僅針對單一細胞激素進行干預，往往無法全面阻斷慢性發炎的形成與維持。 因此，本研究從「細胞在組織空間中如何彼此影響」的角度出發，結合 Vizgen MERFISH空間轉錄體平台 與單細胞定序技術，系統性地解析第二型皮膚發炎中過去較少被注意、但極為關鍵的細胞互動機制。
Andrew L. Ji 團隊使用兩種常見的第二型皮膚發炎小鼠模型（MC903 與 OXA），在發炎建立並維持兩週後，針對多個皮膚區域同步進行單細胞 RNA 定序（scRNA-seq）與 Vizgen MERSCOPE 平台的空間轉錄體分析。scRNA-seq 提供單一細胞層級的基因表現資訊，而 MERSCOPE 所採用的 MERFISH 技術則能在保留組織結構的情況下，精準定位基因表現位置。本研究使用的 Vizgen 500 基因客製化 MERFISH panel，足以在單一切片中同時辨識上皮、間質與免疫細胞，並涵蓋多種與發炎反應相關的重要訊號分子與 ligand–receptor 配對。 透過這種整合分析，研究團隊系統性地描繪出皮膚中的主要細胞族群，包括正常與受壓力影響的 interfollicular epidermal（IFE）角質細胞、毛囊（hair follicle, HF）角質細胞、皮脂腺（sebaceous gland, SG）脂肪細胞、不同類型的纖維母細胞、脂肪細胞、來自耳部的軟骨細胞，以及血管與淋巴管內皮細胞（VECs 與 LECs）。此外，也涵蓋多種免疫細胞，如 鹼性球(basophils)、中性球(neutrophils)、mast cells、巨噬細胞(macrophages)、樹突細胞（DCs）、Langerhans cells（LCs）與淋巴細胞，完整呈現發炎皮膚中的細胞組成。 由於纖維母細胞在皮膚中本就具有高度異質性，研究團隊進一步將其細分為多個亞型，鑑定出一群在發炎狀態下大量出現的「促發炎型纖維母細胞」（pro-inflammatory fibroblasts, FIB_ProInf）。這類細胞高度表現 IL-4 與 IL-13 的受器（Il4ra、Il13ra1），同時分泌多種趨化因子（如 Cxcl1、Cxcl2、Cxcl5、Cxcl12）與細胞外基質蛋白 Tenascin C（Tnc），顯示其可能在放大與維持發炎反應中扮演核心角色。進一步比對既有的異位性皮膚炎病患 scRNA-seq 資料，也同樣能觀察到這類纖維母細胞，顯示其不僅存在於動物模型中，也與人類疾病高度相關。 利用 MERFISH 提供的空間資訊，研究團隊將皮膚組織劃分為不同的空間鄰域（neighborhoods），用以描述在特定位置反覆出現的細胞組合。正常皮膚可區分為五種正常鄰域 (分別對應至表皮、毛囊皮脂單元、真皮、皮下組織與耳部軟骨區)，而在 MC903 誘導發炎後，皮膚組織則逐步轉換為六種發炎相關鄰域。這些變化並非瞬間發生，而是隨著發炎進程逐步重塑，清楚呈現皮膚由健康狀態轉變為慢性發炎的空間動態。 整合空間鄰域與 scRNA-seq 資料後，研究團隊發現，在發炎早期關鍵區域中，basophils 會釋放 IL-4 與 oncostatin M（OSM），直接活化鄰近的促發炎型纖維母細胞。隨著發炎進一步擴大，這些被活化的纖維母細胞成為局部的訊號中心，持續分泌 CCL 與 CXCL 類趨化因子，吸引 T 細胞、樹突細胞與巨噬細胞聚集，進而維持慢性發炎反應。MERFISH 影像顯示，表現 Osm 的 basophils 與表現 Osm 受器（Osmr）及 Tnc 的纖維母細胞在空間上高度共定位，為此一訊號軸提供直接的組織層級證據。 為驗證 basophil–fibroblast 交互作用在體內的功能角色，研究團隊以抗體方式去除小鼠皮膚中的 basophils，再誘導皮膚發炎反應。結果顯示，當 basophils 被移除後，發炎皮膚中原本高度表現的 TNC 蛋白顯著下降，證實 basophils 在活化纖維母細胞與推動發炎反應中具有關鍵作用。進一步的 in vivo 實驗也顯示，IL-4 在發炎啟動階段不可或缺，而同時封鎖 IL-4 與 OSM，能比單一阻斷策略更有效改善第二型皮膚發炎，為未來複合式治療提供新的可能方向。
在本研究中，MERFISH 的主要貢獻包括：
如果您想深入了解這些發現，歡迎閱讀完整論文。您將發現 MERFISH 是一種強大的空間基因體學技術，能夠解析細胞內的轉錄體分布。同時，以MERFISH 為技術基礎的MERSCOPE™ Ultra 適用於各種組織類型，提供更大的成像區域，能為空間基因體學研究提供新的視角與發現。 更多 「MERSCOPE™ Ultra平台」相關資訊，歡迎洽詢 Vizgen 台灣代理 伯森生技。 References 您可透過下方連結瀏覽更多相關資訊： |
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